北卡科学家釜底抽薪阻断病毒复制,防治甲肝取得重要突破

【华e生活唐哲编译】病毒的自我复制周期是病毒在体内传播并引起疾病的关键。通过研究甲型肝炎病毒(HAV)的复制周期,北卡罗来纳大学医学院的科学家们发现,复制需要人类蛋白ZCCHC14和一组被称为TENT4聚(A)聚合酶的特定相互作用。他们还发现口服化合物RG7834在关键步骤停止了复制,使病毒无法感染肝细胞。

这些发现发表在美国国家科学院学报(Proceedings of the National Academy of Sciences)上,并首次验证了一种在动物模型中有效治疗甲型肝炎的药物。

“我们的研究表明,以这种蛋白质复合物为对象,通过口服小分子治疗的方式,可以阻止病毒复制,来逆转患甲型肝炎实验小鼠中的肝炎症,为抗病毒治疗提供了理论依据,并为在爆发环境中阻止甲型肝炎传播提供了手段。”资深作者、医学博士、北卡大学医学系和微生物与免疫学学系教授、北卡大学全球卫生与传染病研究所成员Stanley M. Lemon说。

北卡大学全球卫生与传染病研究所成员Stanley M. Lemon

Lemon在20世纪70年代和80年代是沃尔特里德陆军医疗中心( Walter Reed Army Medical Center )研究小组的一员,该研究小组开发了第一种用于人类的甲型肝炎灭活疫苗。Lemon说,在90年代中期甲型肝炎疫苗广泛使用后,对甲型肝炎的研究逐渐减少。随着疫苗接种率的飙升,病例在21世纪初大幅下降。研究人员将注意力转向了乙型和丙型肝炎病毒,这两种病毒与甲肝病毒非常不同,它们会导致慢性疾病。“这就像拿苹果和萝卜做比较,都可以吃……”Lemon说,“唯一的相似之处在于,它们都导致肝脏炎症。”甲型肝炎甚至不是乙型肝炎和丙型肝炎病毒家族的一部分。

尽管甲型肝炎疫苗非常有效,但自2016年以来,甲型肝炎疫情一直在上升。Lemon指出,并不是每个人都接种了疫苗,甲肝病毒可以在环境中长期存在,比如在我们的手上、食物和水里。根据美国疾病控制与预防中心的数据,自2016年以来,美国有超过4.4万例病例,2.7万例住院治疗,其中400人死亡。

过去几年发生了几次疫情,包括2017年在圣地亚哥的疫情,主要是由无家可归和滥用药物者造成的,导致600人患病、20人死亡。2022年,在多个州发生了与有机草莓有关的小规模疫情,导致大约12人住院。2019年的另一次疫情与新鲜黑莓有关。在全球范围内,每年发生数千万甲型肝炎感染,症状包括发烧、腹痛、黄疸、恶心、食欲减退和味觉丧失。一旦生病,就没有治疗方法。

2013年,Lemon和同事们发现,甲型肝炎病毒在人类肝脏内发生了巨大变化。这种病毒在离开肝细胞时劫持了一些细胞膜,使自己不受抗体的干扰,否则,在病毒通过血液广泛传播之前,抗体就会隔离病毒。这项研究发表在《自然》杂志上,让人们深入了解了研究人员对这种病毒的了解程度。这种病毒是在50年前发现的,可能追溯到古代疾病产生的年代。

几年前,研究人员发现乙肝病毒的复制需要TENT4A/B。与此同时,Lemon的实验室领导了寻找HAV复制所需的人类蛋白质的实验,他们发现了ZCCHC14, 一种与锌相互作用并与RNA结合的特殊蛋白质。

“这是目前这项研究的转折点。”Lemon说,“我们发现ZCCHC14非常具体地结合在甲型肝炎病毒RNA的特定部分,这种分子包含病毒的遗传信息。这种结合的结果是,病毒能够从人类细胞中招募TENT4。”

在正常的人类生物学中,TENT4是细胞生长过程中RNA修饰过程的一部分。而HAV可以劫持TENT4并利用它复制自己的基因组。而停止TENT4的供应可以阻止病毒复制和限制疾病。

Lemon的实验室随后测试了化合物RG7834。该化合物此前被证明可以通过目标向TENT4有效阻断乙肝病毒。在《美国国家科学院院刊》的这篇论文中,研究人员详细描述了口服RG7834对肝脏和粪便中甲型肝炎病毒的确切影响,以及该病毒如何在经过基因改造患上甲型肝炎病毒感染的小鼠身上显著降低了肝损伤的能力。研究表明,该化合物在本研究中使用的剂量和研究的急性时间范围内是安全的。

“这种化合物离人类使用还有很长的路要走。”Lemon说,“但它为一种我们根本无法治疗的疾病指明了一条有效的途径。”

制药公司霍夫曼-拉罗氏(Hoffmann-La Roche)开发了用于治疗慢性乙型肝炎感染的RG7834,并在第一阶段的人体试验中对其进行了测试,但动物研究表明,长时间使用可能毒性太大。

“甲型肝炎的治疗将是短期的。”Lemon说,“更重要的是,我们的团队和其他人正在研究一种化合物,这种化合物可以达到相同的目标,而不会产生毒性作用。”

这项研究是Lemon实验室和北卡罗来纳大学医学院遗传学教授杰森·惠特迈尔(Jason Whitmire)的实验室合作完成的。Lemon 和Whitmire是UNC Lineberger综合癌症中心的成员。

这篇论文的第一作者是李友(You Li)和三美一郎(Ichiro Misumi)。该研究得到了美国国家过敏和传染病研究所的资助。

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